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Cos’è un biomarcatore (biomarker)?

I biomarcatori sono particolari sostanze presenti nel corpo che aiutano il medico, mediante la misurazione, a comprendere se il paziente presenti una malattia in atto, quanto si sia sviluppata e quali cure prescrivere.

Individuare in anticipo il cancro alla vescica può aumentare la possibilità di successo della cura. Pertanto, i medici ricercheranno eventuali biomarcatori nelle urine, aiutandoli ad identificare il tumore o la recidiva, quanto prima possibile.

Individuare in anticipo il cancro alla vescica può aumentare la possibilità di successo della cura. Pertanto, i medici ricercheranno eventuali biomarcatori nelle urine, aiutandoli ad identificare il tumore o la recidiva, quanto prima possibile.

L’uso dei biomarcatori potrebbe essere consigliato nei pazienti ad alto rischio (fumatori o ex fumatori, in caso di esposizione a determinate sostanze, o per l’anamnesi del paziente), o qualora ci sia il sospetto della presenza del cancro in seguito a sintomi, segnali particolari o qualora ci sia un riscontro dopo una visita medica. Nel caso in cui i biomarcatori diano esito positivo, verranno richieste ulteriori analisi (come ad esempio la cistoscopia) che confermeranno la presenza del tumore.

Alcuni medici trovano questi test delle urine molto utili per ricercare il cancro alla prostata, ma non sono sempre d’aiuto. La maggior parte degli specialisti ritiene che, ad oggi, la migliore via da seguire sia la cistoscopia. Alcuni di questi test sono più efficaci nell’individuare eventuali recidive di cancro alla vescica, piuttosto che individuarlo per la prima volta.

Nella seguente sezione, verranno presentati le diverse tipologie di test. Il paziente potrà utilizzare le informazioni riportate, quando parlerà con il proprio medico e considerare quando e se tali test siano utili per lui.

Gli esami delle urine con i biomarcatori non sono sufficientemente attendibili, ma possono rappresentare delle informazioni supplementari sia per il paziente sia per il medico, per un’eventuale pianificazione. Ogni test delle urine con biomarcatori disponibili presenta delle restrizioni e non sono raccomandati i controlli di routine, per un primo ricovero o per il controllo lo stato del cancro alla vescica (1-4).

Tipologie di test per le urine

Non tutti i test sono disponibili in ogni Nazione. È bene chiedere al medico quale siano quelli disponibili nel Paese di appartenenza e consultare siti web appropriati per avere ulteriori informazioni.

Stick urinario o analisi delle urine

L’analisi delle urine con stick (Stick urinario) è un metodo facile per individuare la presenza di sangue non visibile ad occhio nudo nelle urine (microematuria). Nelle maggior parte dei casi, la causa di microematuria è benigna (ad esempio un’infezione) ma, tra il 5% e il 10% dei pazienti, indica la presenza di tumore nel tratto urinario. Pertanto, il controllo del sangue nelle urine, può essere utile nella ricerca preventiva del tumore.

La citologia urinaria

Con questo test, uno specialista analizzerà al microscopio le cellule presenti nelle urine, dopo una speciale colorazione istologica delle cellule per meglio evidenziarle. Tale test individua, in maniera attendibile, cellule cancerose più aggressive (di alto grado). Le cellule di basso grado sono più difficili da individuare, perché, la presenza di condizioni di tipo benigno quali calcoli, infiammazioni o infezioni, può portare questo tipo di cellule ad essere confuse con quelle tumorali.

Biomarcatori Urinari

Proteina nucleare Matrix 22 (NMP22; BladderChek ® ) (1)

Questo test si concentra sull’individuazione della NMP22, una proteina presente nel nucleo, il centro principale di comando delle nostre cellule, con attività regolatoria e sede nel quale viene immagazzinato il nostro DNA. La NMP22 è rilasciata nel processo di disintegrazione delle cellule. Tale proteina è stata riscontrata, a livelli molto elevati, nelle urine dei pazienti con il cancro alla vescica.

Il seguente tipo di analisi può essere effettuato in laboratori specializzati.

Antigene tumorale della vescica (BTA; BTA stat ®, BTA TRAK®)

Questi test si concentrano sull’individuazione del BTA (human complement factor H related protein) nelle urine. Il BTA viene prodotto dalle cellule tumorali vescicali presenti nell’uomo, aumentando il processo di degradazione di alcune aree del nostro sistema immunitario. L’esame può essere effettuato come test rapido (microscopio a fluorescenza) o in laboratori specializzati (7,8).

Antigene tumorale della vescica (BTA; BTA stat ®, BTA TRAK®)

Questi test si concentrano sull’individuazione del BTA (human complement factor H related protein) nelle urine. Il BTA viene prodotto dalle cellule tumorali vescicali presenti nell’uomo, aumentando il processo di degradazione di alcune aree del nostro sistema immunitario. L’esame può essere effettuato come test rapido (microscopio a fluorescenza) o in laboratori specializzati (7,8).

Fig.1: Ibridazione fluorescente in situ: le informazioni genetiche sono evidenziate da una particolare tinta fluorescente, nei nuclei cellulari presenti nelle urine. Per gentile concessione del Dr. Daniel Gödde, Istituto di Patologia, Helios Klinikum Wuppertal, University of Witten/Herdecke.
Fig.1: Ibridazione fluorescente in situ: le informazioni genetiche sono evidenziate da una particolare tinta fluorescente, nei nuclei cellulari presenti nelle urine. Per gentile concessione del Dr. Daniel Gödde, Istituto di Patologia, Helios Klinikum Wuppertal, University of Witten/Herdecke.
Fig.2: Una fotomiografica di cellule sane (colorazione verde) e le cellule tumorali (rosso/rosa) nella colorazione delle urine con il CellDetect. Fonte: A Novel Urine Cytology Stain for Detection and Monitoring of Bladder Cancer. Noa Davis_JUrol:2014; p1628
Fig.2: Una fotomiografica di cellule sane (colorazione verde) e le cellule tumorali (rosso/rosa) nella colorazione delle urine con il CellDetect. Fonte: A Novel Urine Cytology Stain for Detection and Monitoring of Bladder Cancer. Noa Davis_JUrol:2014; p1628

Esame dei un frammento di citocheratina (UBC® Rapid/ELISA)

In questo test, vengono misurati frammenti di particolari componenti cellulari (nel seguente caso, parti specifiche del citoscheletro, i.e. citocheratina 8 e 18) presenti nelle urine. Il seguente tipo di analisi può essere effettuato in speciali laboratori (10-12).

Esame del multigene RNA (Cxbladder ®)

Nel seguente esame vengono analizzati cinque speciali geni marcatori (CDC2, HOXA13, MDK, IGFBP5 e CXCR5) presenti nelle urine, in un laboratorio specializzato. Il medico avrà, così, un rapporto dove verrà calcolato il livello di rischio di cancro alla vescica, come risultato delle analisi dei cinque marcatori. (13)

Esame del Profilo Epigenetico (AssureMDx TM)

Con questo esame, viene analizzato lo stato di metilazione di tre geni (TWIST1, ONECUT2, e OTX1) insieme alle analisi di mutazione di altri tre tipi (FGFR3, TERT e HRAS). Il test è concepito per valutare la presenza o meno del cancro alla vescica ed eventuali informazioni sulla prognosi. L’esame viene effettuato in pochi laboratori specializzati.

Esame della colorazione morfoistochimica (CellDetect ®)

In questo esame, le cellule prese dalle urine vengono colorate con un estratto, insieme a 3 coloranti, per poi essere analizzate al microscopio, in un laboratorio specializzato. Dal test sarà possibile riscontrare una colorazione tra il blu e il verde per le cellule sane ed una rossastra per quelle tumorali. Questo dipenderà, inoltre, dalla conformazione morfologica delle cellule valutate da un esperto, come avviene nel processo di citologia, il quale potrà anche aggiungere ulteriori informazioni, ricavate dai risultati dell’esame di colorazione delle cellule. (16)

Caratteristiche dei test con biomarkers disponibili sul mercato

Biomarcatore/tipo d’esame Sensibilità complessiva (%) Specificità complessiva (%)
FISH (UroVysion ™ ) 30-86 63-95
NMP22 47-100 55-98
BTA stat® 29-83 56-86
BTA TRAK® 53-91 28-83

La tabella e le informazioni sono ricavate dalle Linee guida EAU relative al Cancro alla Vescica Non Muscolo invasivo (Ta, T1 e CIS). Aggiornamento 2016.

Per eventuali spiegazioni sulla sensibilità ( tasso di positività del test) e la specificità (tasso di negatività) far riferimento al Glossario (1)

Valori come sensibilità e specificità di un test sono indicati in percentuale: 0-100%

Un test ideale, che presenti il 100% di sensibilità e specificità, dovrebbe identificare correttamente ciascun paziente affetto dalla malattia, e viceversa ciascun paziente che non ne sia affetto. Molti test clinici non raggiungono questo ideale.

Un esempio:

Sensibilità

Un test con il 100% di sensitività, identifica correttamente tutti i pazienti affetti da malattia. Un test con l’80% identifica l’80% dei pazienti (veri positivi), ma il 20% non verranno individuati (falsi negativi).

Specificità

Un test con il 100% di specificità, identifica correttamente ogni paziente non affetto da malattia. Un test con l’80% di specificità, identifica correttamente l’80% dei pazienti non affetti da malattia come test negativo (falso negativi), ma il 20% non verrà identificato correttamente come test positivo (falso positivi)

Ciò significa che, nei casi in cui il test con il biomarcatore dia un esito positivo, ulteriori analisi ( come l’imaging o la biopsia) saranno utili per scartare o confermare la malattia.

Eventuali domande per il curante

  • Cos’è un biomarcatore urinario?
  • Il test con il biomarcatore urinario, è indicato per me?
  • Se sì, quale si adatta meglio alla mia situazione?
  • Cosa indicano i valori positivi o negativi del test con il biomarcatore urinario?
  • Quanto sono affidabili i risultati del test con il biomarcatore urinario e quanto con quello usato nello specifico?
  • Può un esame con il biomarcatore sostituire eventuali esami invasivi?

Riferimenti

  1. Babjuk M, et al. EAU Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (Ta, T1 and CIS) – Update 2016: European Association of Urology, 2016.
  2. Hall MC, et al. Guideline for the Management of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: Stages Ta, T1 and Tis: Update (2007): American Urological Association, 2014.
  3. Witjes JA, et al. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer – Update 2016: Eu-ropean Association of Urology, 2016.
  4. van Rhijn BWet al. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol 2005;47:736-748.
  5. Soloway MS, et al. Use of a new tumor marker, urinary NMP22, in the detection of occult or rapidly recurring transitional cell carcinoma of the urinary tract following surgical treatment. J Urol 1996;156:363-367.
  6. IGeL Monitor: NMP22-Test zur Früherkennung von Harnblasenkrebs. In: MDS: Medizinischer Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen; 2014.
  7. Chou R, et al. Urinary Biomarkers for Diagnosis of Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2015;163:922-931.
  8. Malkowicz SB. The application of human complement factor H-related protein (BTA TRAK) in monitoring patients with bladder cancer. Urol Clin North Am 2000;27:63-73, ix.
  9. Veeramachaneni R, et al. Evaluation of fluorescence in situ hybridization as an ancillary tool to urine cytology in diagnosing urothelial carcinoma. Diagn Cytopathol 2003;28:301-307.
  10. Tilki D, et al. Urine markers for detection and surveillance of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011;60:484-492.
  11. Sanchez-Carbayo M, et al. Initial evaluation of the diagnostic performance of the new urinary bladder cancer antigen test as a tumor marker for transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1999;161:1110-1115.
  12. Ritter R, et al. Evaluation of a new quantitative point-of-care test platform for urine-based detection of bladder cancer. Urol Oncol 2014;32:337-344.
  13. O’Sullivan P, et al. A multigene urine test for the detection and stratification of bladder cancer in patients presenting with hematuria. J Urol 2012;188:741-747.
  14. Millholland JM, et al. Detection of low-frequency FGFR3 mutations in the urine of bladder cancer patients using next-generation deep sequencing. Res Rep Urol 2012;4:33-40.
  15. Karnes RJ, et al. A noninvasive multianalyte urine-based diagnostic assay for urothelial cancer of the bladder in the evaluation of hematuria. Mayo Clin Proc 2012;87:835-842.
  16. Davis N, et al. A novel urine cytology stain for the detection and monitoring of bladder cancer. J Urol 2014;192:1628-1632.

Queste informazioni sono prodotte dal Gruppo di Lavoro de l’Associazione Europea di Urologia (EAU), Marzo 2017.

  • Dr. Henning Reis, Essen (DE)

Si ringrazia il Dott Giulio Patruno (Roma) per la supervisione della traduzione