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Was ist ein Biomarker?

Biomarker sind Substanzen, die Ärzte im Körper messen können, um ihnen bei der Frage zu helfen, ob ein Patient eine Krankheit hat, wie sich eine Krankheit entwickelt oder ob eine Behandlung anschlägt.

Urin-Tests auf Biomarker für Blasenkrebs

Die frühe Erkennung von Blasenkrebs kann die Chancen einer erfolgreichen Behandlung verbessern. Ärzte suchen deshalb nach Urintests auf Biomarker, die ihnen bei der Identifizierung eines Blasenkrebses oder bei einem Wiederauftreten von Blasenkrebs möglichst frühzeitig helfen.

Ihr Arzt kann den Einsatz von Biomarker-Tests im Urin empfehlen, wenn Sie als Hochrisiko-Patient eingestuft sind (zum Beispiel wenn Sie ein starker Raucher waren, beruflich mit bestimmten Substanzen in Kontakt kamen oder aufgrund von Krankheitsfällen in Ihrer Familie) oder wenn Symptome, andere Laborbefunde oder die körperliche Untersuchung den Verdacht erwecken, es könnte ein Blasenkrebs vorliegen.

Sollte ein Biomarker-Test im Urin ein positives Ergebnis zeigen, sind weitere Untersuchungen (zum Beispiel eine Blasenspiegelung) erforderlich, um einen Blasenkrebs auszuschließen oder zu bestätigen.

Einige Ärzte finden diese Urintests bei der Suche nach Blasenkrebs sinnvoll. Sie bieten aber keine hundertprozentige Sicherheit. Eine Blasenspiegelung (Zystoskopie)ist daher noch immer der beste Weg, einen Blasenkrebs zu finden. Einige dieser Tests sind hilfreicher bei der Suche nach möglichen Blasenkrebsrezidiven nach überstandener Erkrankung als bei der erstmaligen Tumorsuche.

Im folgenden Abschnitt werden verschiedene Testsysteme vorgestellt, die Ihr Arzt einsetzen könnte. Sie können diese Informationen verwenden, wenn Sie mit Ihrem Arzt sprechen und wenn Sie darüber nachdenken, warum ein zusätzlicher Test für Sie hilfreich oder nicht hilfreich sein könnte.

Aktuelle Biomarker-Tests allein sind nicht verlässlich genug, aber die Testergebnisse können eine Quelle zusätzlicher Informationen für Sie und Ihren Arzt bei der weiteren Planung sein. Alle derzeit erhältlichen urinbasierten Biomarker-Tests weisen bestimmte Einschränkungen auf und werden nicht für die Routinediagnostik, primäre Erkennung oder Überwachung von Blasenkrebs empfohlen (1-4).

Urin-Testsysteme

Einige Test könnten in Ihrem Land nicht erhältlich sein. Fragen Sie Ihren Arzt nach der Verfügbarkeit von Urin-Biomarker-Tests in Ihrem Land und suchen Sie die Internetseiten des Herstellers auf, um weitere Informationen zu erhalten.

Urinteststreifen

Die Analyse mit einem Urinteststreifen ist eine einfache Methode zum Nachweis von Blut im Urin, das mit bloßem Auge nicht zu erkennen ist (Mikrohämaturie). In den meisten Fällen hat Blut im Urin gutartige Ursachen, zum Beispiel Infektionen. Fünf bis zehn Prozent der Patienten mit Blut im Urin haben allerdings eine Krebserkrankung in den Harnwegen. Deshalb kann der Nachweis von Blut im Urin bei der Früherkennung von Blasenkrebs helfen. Ist Blasenkrebs als Ursache nicht auszuschließen, sollten Sie für weitere Untersuchungen einen Urologen aufsuchen.

Urinzytologie

Bei dieser Untersuchung betrachtet ein Experte die Zellen im Urin unter einem Mikroskop, nachdem er sie mit speziellen Farbstoffen gefärbt hat. Dieser Test kann sehr verlässlich aggressive Krebszellen (high grade) erkennen, aber gutartig erscheinende Krebszellen (low grade) sind schwieriger zu identifizieren, da gutartige Erkrankungen wie Verkalkungen, Entzündungen oder Infektionen Veränderungen in Zellen hervorrufen können, die leicht mit Krebs zu verwechseln sind.

Biomarker-Tests im Urin

Nuclear matrix protein 22 (NMP22; NMP22®, BladderChek ®) (1)

Dieser Test basiert auf der Erkennung von NMP22, einem Eiweißstoff, der im Kern der Kommandozentrale unserer Zellen vorkommt, die sich um wichtige zellregulatorische Aktivitäten kümmert. Hier ist auch unsere Erbsubstanz, die DNA, gespeichert. NMP22 wird vermutlich aus zerfallenden Zellen freigesetzt, so dass sich im Urin von Blasenkrebspatienten erhöhte NMP22-Spiegel nachweisen lassen. Der Test kann als sogenannter Point-of-Care-Test in der Arztpraxis durchgeführt und ausgewertet werden oder in einem spezialisierten Labor (5-7).

Blasen-Tumor-Antigen (BTA; BTA stat ®, BTA TRAK®)

Dieser Test basiert auf der Erkennung des BTA (Humanes Komplement Faktor H-verwandtes Protein) im Urin. BTA kann von menschlichen Blasenkrebszellen produziert werden und verstärkt die Schwächung bestimmter Teile unseres Immunsystems. Der Test kann als Schnelltest (Point-of-Care-Test) in der Arztpraxis durchgeführt und ausgewertet werden oder in einem spezialisierten Labor (7, 8).

Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH; UroVysionTM) (5)

Mit diesem Test werden häufige genetische Veränderungen von Blasenkrebszellen (in Bezug auf die Chromosomen 3, 7, 17 und 9p21) im Urin von einem Speziallabor untersucht. Wie bei einer Urinzytologie wertet ein Spezialist das Auftauchen dieser Zellen im Urin aus. Zusätzlich werden die betroffenen DNA-Abschnitte mit einer speziellen fluoreszierenden Farbe markiert und so für die weitere Analyse unter einem Spezialmikroskop (Fluoreszenzmikroskop) vorbereitet. Das Muster der die mit dem Test gewonnenen genetischen Signale hilft in Verbindung mit anderen zytologischen Charakteristiken den Experten bei der Diagnostik (7, 9, 10).

Cytokeratin-Fragment-Test (UBC® Rapid/Elisa)

Dieser Test misst Fragmente spezieller Zellbestandteile (in diesem Fall spezifische Teile des Zellskeletts wie Cytokeratin 8 and 18) im Urin. Der Test kann als sogenannter Point-of-Care-Test in der Arztpraxis durchgeführt und ausgewertet werden oder in einem spezialisierten Labor (10-12).

RNA-basierter Multigentest (Cxbladder®)

Bei diesem Test werden in einem Speziallabor fünf bestimmte Gen-Biomarker (CDC2, HOXA13, MDK, IGFBP5 und CXCR5) aus Ihrem Urin analysiert. Ihr Arzt erhält eine Auswertung, in der auf Grundlage der fünf Biomarker Ihr Blasenkrebs-Risikoscore errechnet wird (13).

Epigenetischer Profiltest (AssureMDx TM)

Dieser Test analysiert den Methylierungsstatus dreier Gene (TWIST1, ONECUT2 und OTX1) in Kombination mit einer Mutationsanalyse von drei anderen (FGFR3, TERT und HRAS). Ziel dieses Tests ist, Beweise für das Vorliegen oder Nichtvorliegen eines Blasenkrebses und mögliche prognostische Informationen zu liefern. Der Test wird in einem spezialisierten Labor durchgeführt (14, 15).

Morpho-histochemischer Färbetest (CellDetect®)

Bei diesem Test werden Zellen aus dem Urin in einem spezialisierten Labor mit einem bestimmten Pflanzenextrakt und drei Farbstoffen angefärbt und von einem besonders ausgebildeten Experten unter dem Mikroskop begutachtet. Der Test färbt normale Zellen grün-blau und Tumorzellen pink-rot an, was sich in Verbindung mit der Zellmorphologie (Zellgestalt) wie in der Zytologie interpretieren lässt. Das bedeutet, der Experte kann das Auftreten der Zellen in der Zytologie auswerten und dabei auf zusätzliche Informationen aus den Zellfärbungen des Tests zurückgreifen (16).

Abb. 1: Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung: Genetische Informationen werden durch spezielle fluoreszierende Farben in den Zellkernen der Zellen im Urin hervorgehoben.Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Daniel Gödde, Institut für Pathologie, Helios Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke.
Abb. 1: Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung: Genetische Informationen werden durch spezielle fluoreszierende Farben in den Zellkernen der Zellen im Urin hervorgehoben.Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Daniel Gödde, Institut für Pathologie, Helios Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke.
Abb. 2: Eine Mikrofotografie von normalen Zellen (grün) und Krebszellen (rot/pink) im Urin, angefärbt mit CellDetect®. Quelle: Eine neuartige Urin-Zytologie-Färbung für die Erkennung und das Monitoring von Blasenkrebs Noa Davis_JUrol:2014;p1628, PMID: 24992334.
Abb. 2: Eine Mikrofotografie von normalen Zellen (grün) und Krebszellen (rot/pink) im Urin, angefärbt mit CellDetect®. Quelle: Eine neuartige Urin-Zytologie-Färbung für die Erkennung und das Monitoring von Blasenkrebs Noa Davis_JUrol:2014;p1628, PMID: 24992334.

Charakteristiken der verfügbaren Biomarker-Tests

Tabelle 1: Charakteristiken der verfügbaren Biomarker-Tests

Biomarker/Testsystem Sensitivität (%) Spezifität (%)
FISH (UroVysionTM) 30-86 63-95
NMP22 47-100 55-98
BTA stat ® 29-83 56-86
BTA TRAK® 53-91 28-83

Die Tabelle und die Informationen stammen aus den EAU-Leitlinien zum Nichtmuskelinvasiven Blasenkrebs (Ta, T1 und CIS) – Update 2016 [1]. Sie umfasst die darin berücksichtigten Biomarker-Testsysteme.

Zur Bedeutung der Begriffe Sensitivität (richtig positive Rate eines Tests) und Spezifität (richtig negative Rate eines Tests) beachten Sie bitte das Glossar (1).

Werte wie Sensitivität und Spezifität werden in Prozentwerten angegeben: 0-100%.

Ein idealer Test mit 100% Sensitivität und Spezifität würde alle Patienten mit der Erkrankung korrekt identifizieren und zugleich auch alle Patienten ohne diese Erkrankung erkennen. Die meisten klinischen Tests erreichen dieses Ideal nicht.

Ein Beispiel:

Sensitivität

Ein Test mit einer Sensitivität von 100% identifiziert zuverlässig alle Patienten mit der Erkrankung. Ein Test mit 80% Sensitivität erkennt 80% der Patienten mit der Erkrankung (richtig positiv), aber 20% der Patienten mit der Erkrankung bleiben unerkannt (falsch negativ).

Spezifität

Ein Test mit einer Spezifität von 100% identifiziert zuverlässig alle Patienten, die die Erkrankung nicht haben. Ein Test mit 80% Spezifität erkennt 80% der nicht erkrankten Patienten korrekt als test-negativ (richtig negativ), aber 20% der nicht erkrankten Patienten werden fälschlich als test-positiv identifiziert (falsch positiv).

Das bedeutet, dass bei einem positiven Ergebnis eines Biomarker-Tests weitere Untersuchungen (wie Bildgebung oder Gewebeprobe) erforderlich sind, um die Krankheit auszuschließen oder zu bestätigen.

Fragen, die ein Patient dem Arzt stellen könnte

  • Was ist ein Urin-Biomarker?
  • Ist ein Urin-Biomarker-Test für mich empfehlenswert?
  • Wenn ein Urin-Biomarker-Test zu empfehlen ist, welcher passt am besten zu meiner Situation?
  • Was bedeutet ein positives oder negatives Ergebnis des Urin-Biomarker-Tests?
  • Wie verlässlich sind die Ergebnisse der Urin-Biomarker im Allgemeinen und die des verwendeten Tests im Einzelnen?
  • Kann ein Urin-Biomarker-Test andere, invasive Untersuchungen ersetzen?

Quellen

  1. Babjuk M, et al. EAU Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (Ta, T1 and CIS) – Update 2016: European Association of Urology, 2016.
  2. Hall MC, et al. Guideline for the Management of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: Stages Ta, T1 and Tis: Update (2007): American Urological Association, 2014.
  3. Witjes JA, et al. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer – Update 2016: European Association of Urology, 2016.
  4. van Rhijn BWet al. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol 2005;47:736-748.
  5. Soloway MS, et al. Use of a new tumor marker, urinary NMP22, in the detection of occult or rapidly recurring transitional cell carcinoma of the urinary tract following surgical treatment. J Urol 1996;156:363-367.
  6. IGeL Monitor: NMP22-Test zur Früherkennung von Harnblasenkrebs. In: MDS: Medizinischer Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen; 2014.
  7. Chou R, et al. Urinary Biomarkers for Diagnosis of Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2015;163:922-931.
  8. Malkowicz SB. The application of human complement factor H-related protein (BTA TRAK) in monitoring patients with bladder cancer. Urol Clin North Am 2000;27:63-73, ix.
  9. Veeramachaneni R, et al. Evaluation of fluorescence in situ hybridization as an ancillary tool to urine cytology in diagnosing urothelial carcinoma. Diagn Cytopathol 2003;28:301-307.
  10. Tilki D, et al. Urine markers for detection and surveillance of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011;60:484-492.
  11. Sanchez-Carbayo M, et al. Initial evaluation of the diagnostic performance of the new urinary bladder cancer antigen test as a tumor marker for transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1999;161:1110-1115.
  12. Ritter R, et al. Evaluation of a new quantitative point-of-care test platform for urine-based detection of bladder cancer. Urol Oncol 2014;32:337-344.
  13. O’Sullivan P, et al. A multigene urine test for the detection and stratification of bladder cancer in patients presenting with hematuria. J Urol 2012;188:741-747.
  14. Millholland JM, et al. Detection of low frequency FGFR3 mutations in the urine of bladder cancer patients using next-generation deep sequencing. Res Rep Urol 2012;4:33-40.
  15. Karnes RJ, et al. A noninvasive multianalyte urine-based diagnostic assay for urothelial cancer of the bladder in the evaluation of hematuria. Mayo Clin Proc 2012;87:835-842.
  16. Davis N, et al. A novel urine cytology stain for the detection and monitoring of bladder cancer. J Urol 2014;192:1628-1632.

Diese Informationen wurden von der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) Team von Experten erstellt, Marz 2017.

Dr. Henning Reis, Essen (DE)

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